Romy y Michelle han mantenido su amistad desde el instituto. Cuando reciben una invitación para una fiesta de antiguos alumnos se dan cuenta de que sus vidas no han resultado tan impresionantes como a ellas les hubiese gustado. En lugar de quedarse en casa, deciden asistir a la reunión inventándose una apasionante vida de triunfadoras.... Romy y Michele ya rondan la treintena y sus vidas siguen igual de atolondradas que cuando acabaron el instituto, dónde se hicieron amigas inseperables. Ambas comparten vivienda y que no han conseguido prácticamente nada en la vida, en parte por su ingenuidad, en parte por su inexistente ambición. Entonces sucede algo que consigue remover los cimientos de sus exitencias: una reunión de ex alumnos del instituto.