La historia empieza cuando Llewelyn Moss (Josh Brolin) encuentra una camioneta rodeada por varios hombres muertos. En la parte trasera hay un cargamento de heroína y dos millones de dólares. Cuando Moss coge el dinero, provoca una reacción en cadena de violencia, que la ley, representada por el desilusionado sheriff Bell (Tommy Lee Jones), no consigue detener. Mientras Moss intenta huir de sus perseguidores, especialmente del misterioso cerebro de la operación (Javier Bardem)
Un cazador, ex combatiente de Vietnam, tropieza con unos cadáveres, un alijo de marihuana y más de 2 millones de dólares en metálico cerca de Río Grande. Este encuentro, lejos de ser dichoso, le acarreará graves problemas.