Los agentes especiales Jack y Stephanie, siguen a través del desierto de Arizona, la pista de un testigo antimafia que se niega a declarar, mientras las autoridades locales les pisan los talones. Los despistan atajando a través de un tramo abandonado de una solitaria autopista conocida como Ruta 666. Sin embargo, la carretera oculta un peligro mucho peor. Cuando un siniestro grupo de presidiarios aparece, Jack hace frente a una terrible realidad: no existe huída, ni puede negar que la fuerza que ronda este inhóspito lugar es el alma de su difunto padre, decidido a vengarse a cualquier precio.... Un testigo de un juicio antidroga escapa. El agente Jack La Roca y sus ayudantes van en busca de él por el desierto de Arizona. Cuando lo encuentran aparecen unos matones para acabar con el testigo, pero consiguen escapar y toman una carretera abandonada que se cuenta que está maldita, la ruta 666.